Carmen Ayuso: «La edición genética es una gran esperanza para las enfermedades raras»

1. Son referente en enfermedades raras (EE RR). ¿Cuál es el «secreto de su éxito»?

Favorecer la actividad científica básica o experimental, que es clave el caso de las EE RR, al descubrir posibles nuevas vías patogénicas y favorecer el desarrollo de estudios preclínicos encaminados a su tratamiento, y al mismo tiempo, proporcionar el entorno científico adecuado para aproximaciones de investigación más clínica, tales como los estudios epidemiológicos observacionales y los ensayos clínicos. Existen varios grupos, tanto básicos como clínicos, con su actividad enfocada en las EE RR: las demencias monogénicas, la enfermedad de Huntington, la de Gaucher, las renales de causa genética o hemato-oncológicas o el síndrome de Marfan. Otros están dedicados de un modo muy específico a la investigación en EE RR. Me refiero a los grupos dirigidos por José Juan Antonio Bueren o Marcela del Río, del Ciemat y de la UC3, al de José Serratosa en Neurociencias, o al mío en Genética y Genómica de EE RR de base hereditaria. Además, permite la llegada inmediata de estos avances al paciente, mejorando las técnicas diagnósticas, facilitando el seguimiento y la prevención por parte de los equipos multidisciplinares, y posibilitando el desarrollo de ensayos.

2. ¿Qué hitos destacaría?

La designación de medicamentos huérfanos (por ejemplo, terapia génica para déficit en piruvato quinasa), junto con el CiberER y el Ciemat, y el desarrollo de ensayos clínicos para algunas patologías, como las enfermedades de Huntington, de Stargardt, de Lafora, el síndrome de Alport o diferentes tipos de tumores y hemopatías malignas raras.

3. ¿Cuáles son las cifras del instituto en cuanto a EE RR?

En 2021 y 2022 hemos realizado 149 proyectos de investigación, 256 ensayos clínicos y logrado cuatro patentes. Además, en 2022 hemos publicado 85 artículos científicos. La inversión en el desarrollo de esta investigación corresponde tanto a fuentes públicas, tales como el ISCIII a través de distintos programas y específicamente del CiberER, el Ministerio de Ciencia, la Consejería de Investigación de la Comunidad de Madrid o la UE como al esfuerzo de nuestro propio IIS-FJD como promotor, o de las farmacéuticas.

4. ¿En qué patologías poco frecuentes tienen más ensayos?

En dos categorías: tumores oncohematológicos raros y enfermedades raras monogénicas (hereditarias).

5. ¿Qué papel tiene el diagnóstico genético?

El 80% de las EE RR tiene base genética. Nuestro centro investiga en estas bases, en la identificación de nuevos genes y mecanismos, y en sus aspectos epidemiológicos. Con este conocimiento se construyen registros de pacientes que podrían participar en ensayos clínicos terapéuticos o beneficiarse de tratamientos autorizados. También se validan los genes y mecanismos moleculares, y las técnicas necesarias para implementar su diagnóstico en la práctica clínica. Actualmente, nuestro servicio de Genética facilita ese diagnóstico para 5.000 genes en más de 6.000 EE RR, y lo aplica en todas las etapas de la vida: preconcepcional, preimplantacional, prenatal y postnatal.

6. Se destaca la importancia de un diagnóstico precoz para un mejor abordaje, pero en ese tipo de patologías suele ser muy tardío. ¿Cómo puede mejorarse?

Según un estudio de Feder en 2017, en España, cerca del 20% de los tres millones de pacientes con EE RR esperó más de 10 años hasta obtenerlo, y otro 20% entre 4 y 9. Este retraso ocasiona un agravamiento de la enfermedad en el 30% de las personas y en el 18% recibir un tratamiento inadecuado. Esto es conocido como la «odisea diagnóstica» y resolverla es uno de los tres objetivos cruciales que plantea el IRdIRC. Además, está la incertidumbre de los posibles nuevos casos dentro de la familia dado el carácter hereditario que tienen muchas. Para lograr este objetivo es necesario implementar en todo el estado el diagnóstico genético que pueda acercar uno completo y más fiable para la mayoría de las EE RR, y proporcionar formación a todos los profesionales para que identifiquen precozmente los casos en los que se sospecha una. Y, por último, crear equipos multidisciplinares para el diagnóstico y tratamiento de estas patologías.

7. ¿Y la innovación tecnológica?

Ha sido imprescindible para disponer de equipamiento de secuenciación masiva para los estudios genómicos, así como diferentes equipamientos que se aplican en el área de la genómica, la transcriptómica o la proteómica. También han resultado de gran ayuda las herramientas que permiten los análisis bioinformáticos y el desarrollo de algoritmos para el correcto análisis de los datos logrados por la secuenciación. En el campo de las terapias ha sido crucial el desarrollo de vectores, tanto virales como nanopartículas, que permiten la introducción de los genes terapéuticos en las células del paciente. Y, de un modo muy particular, la técnica de edición genética, que resulta de grandísima utilidad para el desarrollo de modelos celulares y animales que reproducen características de las EE RR en humanos, pero también es una herramienta terapéutica muy potente que ofrece una gran esperanza para su tratamiento futuro.

8. El abordaje multidisciplinar es fundamental. ¿Por qué?

La gran mayoría de EE RR afecta a distintos órganos y aparatos y tienen un carácter, por tanto, multisistémico. A consecuencia, quienes las padecen presentan en su vida distintos y variados síntomas.

9. ¿Dónde urge avanzar?

La financiación es todavía insuficiente, y necesaria para establecer estructuras estables en el tiempo que permitan mantener el nivel de investigación; el diagnóstico y el seguimiento multidisciplinar y un realista programa terapéutico.

10. ¿De qué forma puede el Big Data ayudar a estos pacientes?

La combinación de IA y herramientas digitales con las nuevas técnicas moleculares de secuenciación masiva ha permitido mayor precisión en el diagnóstico genético y mayor tasa diagnóstica. Además, sirven para identificar patrones moleculares o clínicos comunes a distintas EE RR y así acelerar su prevención.