“Hace 10 años, Eric, con melanoma metastásico, ya no estaría entre nosotros”

Hace apenas una década, cuando un paciente oncológico desarrollaba metástasis, todas las esperanzas se disipaban, puesto que las posibilidades de curación o incluso de sobrevivir durante mucho tiempo a la enfermedad eran escasas o casi nulas. Sin embargo, de un tiempo a esta parte, las expectativas de estos pacientes han cambiado significativamente.

Si bien es cierto que sigue habiendo tumores en los que los avances en el contexto metastásico son menores y esta clínica suele asociarse al fallecimiento del paciente, hoy en día, la aparición de nuevas terapias hace que hablemos, no ya de pacientes metastásicos, sino de pacientes largos respondedores, largos supervivientes.

En este sentido, el doctor Josep Tabernero, director del Vall d’Hebron Instituto de Oncología y jefe del Servicio de Oncología Médica del Hospital Vall d’Hebron, destaca dos factores principales que explicarían esta mejora en el pronóstico de los pacientes con metástasis. “Hay tumores, como el cáncer de colon, que, cuando hacen metástasis, la hacen habitualmente en una localización preferente, en este caso en el hígado. Y si la metástasis está en el hígado y en poca cantidad, asociando tratamientos de quimioterapia con otros biológicos, si hay respuesta al tratamiento y tras una cirugía de rescate, hay pacientes que se curan de la enfermedad”, explica el oncólogo, quien se refiere a los avances en inmunoterapia como segundo gran factor que ha dado un vuelco al panorama de los pacientes metastásicos.

“En enfermedades con metástasis, en las que anteriormente no había posibilidad de curación, como el melanoma o el carcinoma de células renales, en la actualidad se puede conseguir que la enfermedad desaparezca por completo gracias a la inmunoterapia, que activa nuestro sistema inmune y es un sistema, además, que circula por todo el organismo y que puede reconocer estas células malignas y eliminarlas, y encima eliminarlas con memoria, de manera que si volviera a aparecer una, la podría volver a eliminar”, comenta Tabernero.

Esto, a nivel clínico, ya es una realidad, pero además “se está experimentando mucho sobre el proceso que hacen las metástasis”. En este sentido, cabe señalar que en la mayor parte de los casos, cuando se detecta la enfermedad, el paciente se diagnostica sin metástasis, es decir que se diagnostican tumores primarios, en los cuales la medicina actual es muy efectiva a la hora de tratar la enfermedad, de manera que en cerca del 99% de los casos ésta se cura y no vuelve a salir en el mismo sitio en el que estaba ese tumor primario. Sin embargo, en un número considerable de pacientes, durante la evolución del seguimiento, aparece metástasis, porque, desde el inicio había células que estaban programadas para abandonar el tumor primario e invadir otras zonas del organismo.

Es por ello que, al margen de la importancia de tratar de mejorar los tratamientos dirigidos a este perfil de paciente, es clave avanzar en la prevención de la metástasis y para ello “es necesario investigar y tratar de saber por qué algunas células ya están programadas de inicio a hacer metástasis aunque tratemos el tumor primario”, comenta Tabernero, quien indica que “ya ha habido investigaciones muy importantes en este sentido, las cuales han reconocido muchos de estos mecanismos, y hemos avanzado mucho en el conocimiento de por qué algunas células seleccionadas, que no son todas, están predispuestas a invadir y alcanzar otros órganos”.

Diferentes expectativas

Así pues, se han producido muchos avances en lo relativo al tratamiento de tumores en el contexto metastásico, como en el caso del cáncer de mama, sin embargo, en otros, como el de páncreas, no ha habido tanto avance, aunque sí se ha mejorado en supervivencia, es decir que se ha conseguido que los pacientes vivan más y mejor.

Y es que las metástasis que ofrecen mayores expectativas de curación son de tres tipos: aquellas de tumores en los que se puede hacer un tratamiento multidisciplinar, es decir, de quimioterapia, biológico, cirugía o todos combinados, ya que hay más armas disponibles, más posibilidades de erradicar la enfermedad; aquellas metástasis extremadamente sensibles a la manipulación del sistema inmune, como la del melanoma o de algunos tipos de cáncer de riñón, ya que el sistema inmune, una vez se activa, está allí de forma perenne para atacar la enfermedad; y aquellos grupos de enfermedades oncológicas que tienen una alteración genética que es muy dominante en la progresión de la enfermedad, contra la que se han desarrollado muchos medicamentos diferentes que se pueden dar de manera secuencial, es decir que cuando uno deja de funcionar, se administra otro y luego, otro, con lo cual estos enfermos se transforman en enfermos crónicos, con enfermedad pero controlada.

Melanoma, un gran cambio

El del melanoma es un ejemplo de esos tumores en los que el pronóstico de los pacientes con metástasis ha cambiado de forma sustancial en la última década. Normalmente, este tumor se diagnostica en estadios iniciales, pero sobre un tercio de los pacientes que debutan en estadio inicial acaban desarrollando metástasis a largo plazo. Cuando ello sucede, el melanoma no tiene fijación por una localización concreta, pero es cierto que el principal caballo de batalla es la metástasis cerebral.

“En diagnóstico, se estima que esto sucede en torno al 20 o 25% de pacientes, pero en pacientes fallecidos a los que se les hace una necropsia este porcentaje supera el 80%”, comenta la doctora Eva Muñoz, jefa del grupo de Melanoma del VHIO y Oncóloga Médica del Hospital Universitario Vall d’Hebron, quien si bien admite que “es realmente frecuente que un melanoma desarrolle una metástasis cerebral, por las nuevas terapias, logramos buenas respuestas en muchos casos”.

“A día de hoy sabemos que aquellos pacientes que reciben inmunoterpaia en primera línea metastásica, a los 5 años, en torno al 50% van a estar vivos y en respuesta, y son lo que llamamos largos supervivientes, largos respondedores”, explica la doctora, quien al respecto añade que “incluso tenemos datos de algunas combinaciones de tratamientos que a 7 y 8 años mantienen ese 40% o 45% de pacientes vivos, algo inaudito hace unos años, cuando la supervivencia era inferior al 15% al año del diagnóstico”.

Los avances que han permitido mejorar la supervivencia y pronóstico de los pacientes en el ámbito del melanoma metastásico son principalmente dos: las terapias dirigidas para aquellos pacientes que tienen una mutación en un gen que se llama BRAF y que lo expresan en torno al 50% de los pacientes que tienen melanoma y el uso de la inmunoterapia.

Enric, un caso de éxito

Enric Barba, de 66 años, es uno de esos pacientes que han podido beneficiarse de los importantes avances en el tratamiento del melanoma metastásico. En 2014, fue diagnosticado de un melanoma maligno nodular, del que fue operado para quitarle el tumor, así como unos ganglios afectados ,y se sometió a un tratamiento adyuvante, sin embargo, lo que debutó como enfermedad localizada, luego desarrolló a metastásica con enfermedad pulmonar. Así, en 2016, con 60 años, tuvo que volver a pasar por quirófano para quitarle un trozo de pulmón y solo tres meses después recayó, así que fue intervenido de nuevo.

“Aunque me dijeron que estaba curado, yo sabía del riesgo de que apareciera metástasis, no solo en el pulmón, sino también en el cerebro y eso me preocupaba mucho, así que acudí a Vall d’Hebron para ver si me podían ofrecer alguna opción terapéutica”, explica Enric, a quien entonces se le planteó la posibilidad de entrar en un ensayo clínico con inmunoterapia, concretamente con nivolumab, en pacientes en su mismo contexto. Aceptó pero algo más de un año después del inicio del tratamiento, desarrolló una toxicidad crónica a la inmunoterapia, que “si bien era manejable, lo cierto es que también era muy distorsionante para él y, puesto que había respuesta completa y teníamos evidencia de que a los años la mayor parte de los pacientes que paraban la inmunoterapia con buena respuesta no recaían, decidimos parar el tratamiento”, explica la doctora Muñoz, quien lleva el caso de Enric.

A día de hoy, el paciente lleva seis años y medio sin enfermedad y tiene una vida completamente normal, con visitas de control cada seis meses, y es que, como el mismo explica, “la inmunoterapia tiene efecto memoria, si ya ha funcionado una vez, funciona como una vacuna en el tiempo”. “Soy un caso de superviviente de larga duración”, de largo respondedor, celebra Enric, que es plenamente consciente de lo afortunado que ha sido al poder beneficiarse de los últimos avances en inmunoterapia. " Sin el ensayo clínico de Vall d ‘Hebron estaría muerto”, asegura, una opinión que comparte la doctora Muñoz, quien a su vez indica que “hace 10 años, Enric no estaría entre nosotros”.

Cáncer de colon, un gran avance

Pero uno de los tumores en el que el cambio del pronóstico de los pacientes con enfermedad diseminada ha sido más importante es el colorrectal, en el que antes, la supervivencia en un diagnóstico metastástico al inicio estaba en torno a los 9 meses.

Entre los principales factores que han contribuido a que estos pacientes vivan más, mejor e incluso se curen, destaca la prevención. “Gracias a someter a la población a un cribado, que consiste en hacer un test de sangre en heces, podemos evitar el desarrollo de cáncer identificando lesiones premalignas, que pueden pasar a ser tumores”, explica la doctora Elena Élez, jefa del grupo de Cáncer Colorectal del VHIO y Oncóloga Médica del Hospital Universitario Vall d’Hebron, quien comenta que, en el caso en que “la enfermedad se haya desarrollado ya, con el cribado podemos diagnosticarla en etapas precoces”

Por lo tanto, ahora en el 80% de los casos los pacientes tienen la enfermedad limitada, en estadios precoces, pero aún hay un 20% que tiene enfermedad ya diseminada y en estos casos la supervivencia es menor. De hecho, aquellos pacientes que tienen metástasis desde inicio tienen un porcentaje de supervivencia a los 5 años que no alcanza el 20%, sin embargo, como comenta la doctora Élez, “probablemente ese porcentaje cambie a corto plazo, ya que entendemos mejor por qué se generan estos tumores y cuáles son aquellos genes fundamentales para que el tumor prolifere, crezca y dé metástasis a distancia y ahí es donde hemos focalizado la mayor parte de esfuerzos en investigación, en diseñar medicamentos o estrategias terapéuticas que justamente vayan a tratar esa biología, que es la que está condicionando el desarrollo del tumor”.

A partir de la identificación de las células que tienen la alteración, con las terapias dirigidas lo que se consigue es atacar a las que son tumorales y no a las sanas, tratando así el tumor de manera más eficaz, provocando menos efectos secundarios. Además, se ha incorporado un nuevo avance en cáncer colorrectal que va a suponer un importante paso adelante en poco tiempo, como es la biopsia líquida, que nos permite ver qué está sucediendo en el tumor en cada momento, lo cual es clave ya que algo muy característico del cáncer colorrectal es que es un tumor particularmente heterogéneo. “Gracias a que con la biopsia líquido podemos ver qué está sucediendo, tenemos la capacidad de priorizar las terapias para dar a cada paciente la que más le convenga en cada momento”, indica Élez, de manera que “se consigue más respuesta, en el momento adecuado de la enfermedad y con menos efectos secundarios”.

En definitiva, tal y como señala la oncóloga, el trabajo de investigación en busca de terapias más eficaces pasa por identificar subgrupos de tumores y medicamentos para tratar estos subgrupos que aporten eficacia y recuerda que existe “un grupo minoritario de pacientes, que representa solo el 5%, cuyo tumor tiene una condición y es que tiene muchas mutaciones y, por lo tanto, cuenta con una mayor probabilidad de respuesta a estrategias de inmunoterapia”. En el caso de aquellos que responden a este tratamiento, que es lo más habitual, hay una respuesta muy duradera en el tiempo. “Antes tenían un pronóstico de meses y a día de hoy tengo pacientes que ya llevan cuatro años sin enfermedad”.