Éxito sin precedentes de la terapia CAR-T: revelan su potencial para alargar la vida

En los últimos años, las terapias CAR-T han revolucionado el tratamiento de los cánceres hematológicos. La técnica, que ya se usa para tratar algunas leucemias y linfomas, parece ciencia ficción. Consiste en extraer linfocitos T del paciente —células inmunes que se encargan de defender al organismo— , modificarlos en el laboratorio con ingeniería genética y devolverlos al enfermo para que puedan localizar y combatir mejor el tumor.

Su uso ha significado un cambio total del pronóstico de muchos enfermos, como el de Paulo Peregrino, un brasileño con el cuerpo lleno de cáncer que se curó por completo en tan solo un mes. También ha habido indicios positivos de que estos "fármacos vivos" pueden utilizarse contra otras enfermedades, como los trastornos autoinmunes. Ahora, una investigación de laboratorio codirigida por dos científicas españolas ha demostrado el potencial de estas células inmunitarias modificadas para alargar la vida.

Llevado a cabo por el prestigioso Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering (MSK) de Nueva York y el Laboratorio Cold Spring Harbor, el experimento demostró que la infusión de células CAR-T permite eliminar no solo las células responsables del cáncer, sino también las células senescentes, que producen enfermedades relacionadas con el envejecimiento.

"Cuando se oye terapia con células CART, se piensa en 'cáncer', y tiene sentido que fuera pionera en un lugar como el MSK", afirma el autor principal del estudio, el doctor Scott Lowe, director del Programa de Biología y Genética del Cáncer del Instituto Sloan Kettering del MSK. "Pero lo que estamos aprendiendo es que este enfoque de la ingeniería de las células inmunes para atacar la enfermedad tiene posibilidades mucho más amplias".

En este caso, el estudio abre la puerta al probar las células CAR-T para mejorar la "esperanza de vida". El tratamiento, una infusión de células CAR-T diseñada para combatir las células senescentes, mejoró la función metabólica de ratones de edad avanzada y ratones envejecidos prematuramente por una dieta rica en grasas. No solo eso. Una dosis única administrada a ratones jóvenes sanos también ayudó a prevenir el deterioro metabólico en etapas posteriores de la vida, según los resultados publicados por el equipo en la revista Nature Aging.

El estudio fue codirigido por la española Inés Fernández-Maestre, estudiante de posgrado en el laboratorio del médico y científico del MSK Ross Levine, y por la también española Corina Amor Vegas, antigua estudiante de posgrado en el Lowe Lab, que ahora dirige su propio laboratorio en Cold Spring Harbor y es la autora correspondiente del artículo.

La terapia celular CAR-T hizo que los ratones no engordaran

En el estudio, ratones jóvenes fueron alimentados con una dieta rica en grasas durante dos meses, lo que les provocó obesidad y estrés metabólico. Tras una infusión de las células T CAR experimentales, los ratones presentaron menor peso corporal, mejores niveles de glucemia en ayunas y una mayor tolerancia a la glucosa y la insulina, a pesar de continuar con la dieta rica en grasas.

También tenían menos células senescentes (cuya acumulación se da cuando, debido a la edad o a daños, dejan de dividirse) en el páncreas, el hígado y los tejidos grasos que los ratones de un grupo de control. Pero es que también se observaron resultados similares en ratones de más edad en los que la función metabólica había disminuido debido al envejecimiento natural.

Los ratones de más edad que recibieron el tratamiento incluso tardaron más en agotarse al hacer ejercicio. Y el método no pareció causar efectos secundarios significativos. Los científicos señalan que es necesario seguir investigando para ver si este método puede prolongar la vida de los ratones además de mejorar su esperanza de vida, es decir, el tiempo que permanecen sanos y libres de enfermedades.

"Seguimos aprendiendo cosas nuevas sobre la senescencia a nivel biológico", afirma el Dr. Lowe. "Llevará tiempo, pero estamos interesados en trabajar con socios de la industria para trasladar los hallazgos de laboratorio a ensayos clínicos", avanza.

Hay una serie de enfermedades asociadas al envejecimiento y la inflamación crónica que potencialmente podrían beneficiarse de esta terapia, dice el Dr. Lowe. Entre ellas señala la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA), la osteoartritis, el síndrome metabólico e incluso ciertas enfermedades neurodegenerativas.

Junto con el laboratorio del Dr. Lowe, miembros del laboratorio del inmunólogo Michel Sadelain, colaboraron de forma clave en la investigación. El Dr. Sadelain es pionero en el desarrollo de la terapia con células CAR-T, por la que ha sido galardonado recientemente con el Premio Breakthrough 2024 en Ciencias de la Vida.

Un avance prometedor que puede mejorar los síntomas del envejecimiento

Las células senescentes son células dañadas que han pasado a un modo protector, de parada, en el que dejan de dividirse y envían activamente señales de "ayúdame" al sistema inmunitario. Esto puede tener algunos beneficios a corto plazo en contextos como la cicatrización de heridas y la prevención de la división celular descontrolada que se produce en el cáncer. Sin embargo, también puede conducir a la inflamación crónica, a medida que las células senescentes se acumulan a medida que las personas envejecen.

En 2020, investigadores del MSK identificaron una molécula en la superficie de las células senescentes que estaba ausente en otros tipos de células. Esto les permitió diseñar células CAR-T capaces de reconocer y atacar esa molécula específica, denominada receptor del activador del plasminógeno urocinasa (uPAR). El equipo probó con éxito el método en varios modelos de ratón de enfermedades relacionadas con la senescencia, como el cáncer y la fibrosis hepática, según los resultados publicados en Nature.

La nueva investigación va más allá al demostrar que las terapias celulares senolíticas (dirigidas a la senescencia) pueden mejorar los síntomas asociados al envejecimiento. Las células CAR T dirigidas a uPAR ofrecen una alternativa a los fármacos más tradicionales de moléculas pequeñas que se investigan actualmente para eliminar las células senescentes, señala el Dr. Lowe, que también es investigador del Instituto Médico Howard Hughes.

"Uno de los problemas de los actuales fármacos de moléculas pequeñas es que muchos no tienen un mecanismo de acción bien conocido en lo que respecta a la senescencia. Y muchos de ellos son fármacos contra el cáncer con toxicidades sustanciales", destaca. Además, estos fármacos deben administrarse repetidamente.

"Sin embargo, las células T tienen la capacidad de desarrollar memoria y persistir en el organismo durante periodos realmente largos, lo que es muy distinto de un fármaco químico", señala la doctora Amor Vegas. "Con las células CAR-T existe la posibilidad de recibir un tratamiento y ya está. Para las patologías crónicas, es una ventaja enorme. Piensa en los pacientes que necesitan tratamiento varias veces al día, frente a los que reciben una infusión y pueden seguir adelante durante varios años", recalca.

Además, con una terapia celular es posible diseñar características de seguridad para mitigar los efectos secundarios, así como dirigirla simultáneamente a múltiples moléculas de la superficie de las células, reduciendo así las posibilidades de que ataquen a células sanas.

Retos del uso de células CAR-T para tratar enfermedades de la edad

Gracias a estos experimentos, el equipo de investigadores pudo demostrar que las células positivas para uPAR aumentan con la edad y contribuyen significativamente a las disfunciones de los tejidos relacionadas con el envejecimiento. También, que las células CAR T dirigidas a uPAR pueden eliminar eficazmente las células senescentes sin efectos secundarios importantes en ratones; y que la administración del tratamiento mejora la salud del metabolismo tanto en el envejecimiento normal como en las enfermedades metabólicas relacionadas con la dieta.

Los ratones viven normalmente unos dos años, y la investigación descubrió que las células CAR T dirigidas a uPAR persistieron y se expandieron durante más de 15 meses en ratones a medida que pasaban de la juventud a la vejez. "En cierto modo, el uso de células T CAR para tratar enfermedades asociadas a la edad presenta retos distintos al uso de estas terapias en el cáncer", afirma el Dr. Lowe.

"Si sólo unas pocas células cancerosas sobreviven al tratamiento, pueden seguir dividiéndose para permitir la recaída del tumor. Dado que las células senescentes no se dividen, la eliminación de la mayoría de ellas, pero no de todas, debería producir beneficios sustanciales para la salud", dice. Aun así, el listón de seguridad para desarrollar terapias contra enfermedades menos letales que el cáncer es muy alto.

"Seguimos desarrollando nuevas estrategias para diseñar terapias celulares menos tóxicas y menos costosas", afirma el Dr. Sadelain. "Estos esfuerzos ampliarán sin duda la lista de enfermedades que pueden tratarse con terapias de células CAR-T en los próximos años", concluye.