Dan un nuevo paso de gigante para atacar el cáncer de próstata más agresivo

El cáncer de próstata se ha convertido en el tumor más diagnosticado en los varones de nuestro país, con más de 33.750 nuevos casos en 2023, según datos del Observatorio del Cáncer de la Asociación Española Contra el Cáncer. Y las previsiones apuntan a que esta cifra seguirá en aumento, pues se estima que ocho de cada diez hombres desarrollarán este tumor a lo largo de su vida. Por ello, la detección temprana resulta fundamental, ya que, de diagnosticarse a tiempo, el pronóstico resulta muy halagüeño, con una tasa de curación que supera el 95%.

Sin embargo, hay ocasiones en las que el tumor resulta muy agresivo y provoca recidivas, de ahí que la investigación siga siendo muy necesaria para mejorar el pronóstico en los casos más graves. Ahora, el último hallazgo ha llegado desde el Centro Oncológico Rogel de la Universidad de Michigan, donde un grupo de investigadores han identificado por primera vez un nuevo subtipo de cáncer de próstata agresivo. En este escenario, sabían que necesitaban comprender cómo esta alteración genética estaba provocando el cáncer y cómo abordarlo con tratamiento.

Ahora, en dos nuevos artículos, ambos publicados en la prestigiosa revista científica "Cell Reports Medicine" hacen ambas cosas: describen los mecanismos de cómo las alteraciones en el gen CDK12 impulsan el desarrollo del cáncer de próstata e informan sobre un degradador prometedor que se dirige a CDK12 y un gen relacionado para destruir tumores.

En concreto, los investigadores previamente encontraron pérdida del gen CDK12 en aproximadamente el 7% de los pacientes con cáncer de próstata metastásico, lo que sugiere que esta alteración puede estar relacionada con una forma más agresiva de la enfermedad. Esto se descubrió a partir de la secuenciación de ADN y ARN de muestras de tumores de pacientes. CDK12 también desempeña un papel en algunos cánceres de ovario. Para comprender cómo la pérdida de CDK12 afecta a las células a nivel molecular, los investigadores crearon un modelo de ratón para intentar comparar las alteraciones genéticas que estaban observando en los cánceres de próstata humanos.

Hito

“Lo que fue bastante sorprendente fue que cuando creamos la pérdida de CDK12 en la próstata de un ratón, esto provocó que se formaran lesiones precursoras en la próstata del ratón. Después, cuando añadimos la pérdida del oncogén p53, los ratones desarrollaron un auténtico cáncer de próstata invasivo”, explica el autor principal, Arul M. Chinnaiyan, M.D., Ph.D., director del Centro de Patología Traslacional de Michigan y profesor de Patología. "Será una adición al campo tener un modelo de ratón diseñado genéticamente que sea paralelo a lo que vemos en el cáncer de próstata humano", añade.

Con el modelo de ratón, los investigadores descubrieron el mecanismo por el cual la pérdida de CDK12 induce daño en el ADN. En concreto, la pérdida de este gen activa otros genes impulsores del cáncer conocidos, lo que hace que se sobreexpresen en un nivel alto y al mismo tiempo hace que el ADN se replique muy rápidamente. La colisión de estos dos procesos provoca daños en el ADN.

“Estos estudios consecutivos tomados en conjunto son bastante impresionantes. Creamos un modelo animal y luego desciframos los mecanismos por los que la pérdida de CDK12 realmente provoca el cáncer de próstata”, detalla Chinnaiyan.

Prometedora terapia

El equipo también descubrió que un gen asociado, CDK13, es importante para abordar la alteración terapéuticamente. Desarrollaron una terapia potencial diseñada para degradar CDK12 y CDK13. Las pruebas en líneas celulares y ratones mostraron que el degradador se une específicamente a CDK12 y CDK13 y detiene el crecimiento de células cancerosas sobre las células normales. En concreto, el degradador puede absorberse por vía oral y no sería necesario administrarlo por vía intravenosa. Esto es notable porque la mayoría de los degradadores de proteínas son demasiado grandes para ser absorbidos por vía oral, lo que ha limitado su potencial en el desarrollo de fármacos.

Además, los investigadores descubrieron que la eliminación de CDK12/13 activaba la vía AKT, que desempeña un papel en el desarrollo del cáncer. La combinación del degradador CDK12/13 con terapias existentes dirigidas a AKT dio como resultado un efecto sinérgico en la destrucción de las células cancerosas. Esto sugiere la posibilidad de combinar un degradador CDK12/13 con otras terapias aprobadas.

“Es bien sabido que las terapias únicas para el tratamiento del cáncer han sido un desafío. A menudo los pacientes desarrollan resistencia. Si podemos encontrar la combinación adecuada, podríamos evitar que se produzcan mecanismos de resistencia. Ese es uno de los beneficios de encontrar un agente aprobado por la FDA para combinarlo con los degradadores CDK12/13”, reconoce Chinnaiyan.