El equipo del español Carlos Izpisúa logra que las células hepáticas “auto-reparen” el hígado

Tras lograr revertir el envejecimiento en ratones sin que se generen tumores ni ningún otro problema de salud gracias a la terapia de rejuvenecimiento celular, Juan Carlos Izpisúa Belmonte, catedrático de Biología del Desarrollo de la UCAM y profesor del Instituto Salk en California, ha dado otro paso de gigante. El equipo de científicos que lidera ha conseguido mejorar y acelerar la regeneración del hígado dañado en ratones, lo que podría conducir a nuevos tratamientos para curar enfermedades hepáticas.

Los mamíferos no regeneran sus órganos con tanta eficacia como lo hacen otros vertebrados, como los peces o las salamandras. El equipo del Dr. Izpisúa, también director de Instituto en Altos Labs, Inc., ha conseguido rejuvenecer parcialmente las células del hígado, permitiéndoles regenerar el tejido dañado rápidamente.

Los resultados, publicados hoy en la revista “Cell Reports”, derivan de un proyecto promovido y financiado por la UCAM, y revelan que el uso de moléculas de reprogramación mejora el crecimiento celular y la regeneración del tejido hepático en ratones.

“Estamos entusiasmados con los avances conseguidos en la reparación de células de hígados dañados porque, algún día, enfoques como este podrían utilizarse para regenerar hígados completos”, dice el Dr. Izpisúa Belmonte.

“Nuestros hallazgos podrían conducir al desarrollo de nuevas terapias para curar infecciones, cánceres, enfermedades genéticas del hígado o enfermedades metabólicas como la esteatosis hepática“, añade.

Los autores de este trabajo ya demostraron previamente, en estudios también promovidos y financiados por la UCAM, cómo el uso de cuatro moléculas de reprogramación celular -Oct-3/4, Sox2, Klf4 y c-Myc, también llamadas ‘factores de Yamanaka’, pueden ralentizar el proceso de envejecimiento y mejorar la capacidad de regeneración del tejido muscular en ratones. En el presente estudio, los investigadores han utilizado los factores de Yamanaka para aumentar el tamaño del hígado y mejorar su función, a la vez que han prolongado en el tiempo la salud de los ratones. El proceso de reprogramación utilizado consiste en convertir parcialmente las células hepáticas maduras en células ‘más jóvenes’, lo que favorece el crecimiento y la función celular.

“Es un resultado más de los proyectos que venimos desarrollando en la UCAM con el Dr. Izpisúa en los que ya hemos trabajado en la regeneración muscular o en la reversión del envejecimiento”, explica Estrella Núñez, coautora del artículo y vicerrectora de Investigación de la UCAM.

“En este caso hemos conseguido que las células del hígado dañado se conviertan en células progenitoras hepáticas sanas de forma rápida y sin manifestar tumores. Esto hace que las células recuperen sus funciones, las que habían perdido por la enfermedad y que se recupere el hígado”, detalla Núñez.

Factores de Yamanaka

El problema al que se enfrentan muchos investigadores en este campo es cómo controlar la expresión de los factores de Yamanaka para rejuvenecer las células y mejorar su función, ya que algunas de estas moléculas pueden provocar un crecimiento celular descontrolado, como ocurre en el caso del cáncer.

“De la mano del Dr. Izpisúa Belmonte conseguimos resolver este problema aplicando los factores de Yamanaka durante cortos periodos de tiempo. Se administró el tratamiento a los ratones durante sólo un día. A continuación, el equipo realizó un seguimiento de la actividad de las células hepáticas parcialmente reprogramadas tomando muestras periódicas y vigilando de cerca cómo se dividían las células con el paso del tiempo. Incluso después de nueve meses, aproximadamente un tercio de la vida de los ratones, ninguno de ellos tenía tumores”, explica Núñez.

“Los factores de Yamanaka son realmente un arma de doble filo”, afirma el primer autor del trabajo, Tomohaki Hishida. “Por un lado, tienen el potencial de mejorar la regeneración del tejido dañado del hígado, y por otro tienen el inconveniente de que pueden generar tumores. Descubrir que nuestro protocolo de inducción a corto plazo tiene los efectos buenos, pero no los malos, es importante: mejora la regeneración hepática y no genera cáncer”.

Los resultados recogidos en este trabajo muestran un segundo descubrimiento al estudiar este mecanismo de reprogramación en cultivos celulares en el laboratorio: Un gen llamado Top2a, que está implicado en la reprogramación de las células hepáticas, es muy activo un día después del tratamiento a corto plazo con los factores de Yamanaka. Top2a codifica la topoisomerasa 2a, enzima que ayuda a desenrollar las dos cadenas de ADN para que se puedan expresar los genes. “Cuando bloqueamos este gen, disminuyeron los niveles de topoisomerasa 2a y se redujo 40 veces la tasa de reprogramación celular, lo que dio lugar a muchas menos células jóvenes”, apunta Rubén Rabadán, coautor del trabajo e investigador postdoctoral de la UCAM. El papel exacto que desempeña el gen Top2a en este proceso sigue en estudio.

“Todavía queda mucho trabajo por hacer antes de que podamos comprender plenamente las bases moleculares que subyacen a los procesos de reprogramación del rejuvenecimiento celular”, afirma Izpisúa Belmonte, “lo que es imprescindible para poder desarrollar tratamientos médicos eficaces para revertir los efectos de las enfermedades humanas”, añade.

En todo caso, todavía queda “mucho trabajo” por delante por hacer antes de que se “puedan desarrollar tratamientos eficaces en humanos que nos permitan revertir los efectos de muchas enfermedades. Pero seguiremos trabajando hasta que se consiga”, concluye Núñez.