¿Por qué tu cerebro no es un hígado si casi todas las células tienen el mismo ADN?

Posiblemente no lo recuerdes, pero hubo un tiempo en que fuiste una única célula. La unión de un óvulo y un espermatozoide, cada uno con la mitad de la información que te haría quién eres ahora. Ahí estaba la información para crearlo todo, desde tus pies hasta tus pulmones. La célula primigenia se dividió y dio lugar a dos, esas dos a cuatro y esas cuatro a ocho. Pronto eran centenas, todas ellas bastante parecidas entre sí, pero poco a poco fueron cambiando. Cuantas más eran, más “personalidad iban adquiriendo”. Ya fuera por capas o en regiones concretas de ese cúmulo de células, se empezaron a formar tejidos, estructuras más especializadas para desarrollar algunas funciones.

Algunas de esas células terminarían dando lugar a los cardiomiocitos de un corazón, capaces de contraerse y transmitir un impulso eléctrico entre ellos. Otras se convertirán en osteoclastos, adquiriendo la facultad de erosionar el tejido óseo, contribuyendo a dar forma a nuestro esqueleto. Cada vez eran más especialistas hasta convertirse en células completamente diferenciadas. Nada de esto resulta realmente extraño, es incluso intuitivo, pero si aceptamos todo esto nos encontramos con un problema.

Si todas las células que hemos nombrado tienen el mismo ADN que aquella primera unión del espermatozoide y el óvulo, y el ADN contiene las instrucciones para que las células funcionen y se diferencien correctamente ¿cómo puede ser que nuestro cerebro y nuestro hígado sean tan diferentes?

Las letras no lo son todo

Cuando hablamos del ADN en realidad hablamos de unas moléculas que contienen la información necesaria para crear las sustancias y las estructuras necesarias para tu correcto funcionamiento. En concreto, la información genética se codifica en unas moléculas más pequeñas que se encadenan como las cuentas de un collar. Cada una de estas cuentas tiene un nucleósido, que es la parte que cambia, la que realmente representa la información. En el caso del ADN hay cuatro nucleósidos que simbolizamos con las clásicas cuatro letras: A (Adenina), C (Citosina), G (Guanina) y T (Timina). Estas letras forman palabras con significados concretos cuando se juntan en grupos de tres llamados codones o tripletes y que representan la información para crear unas moléculas que conocemos como aminoácidos. Cuando los aminoácidos se unen forman cadenas todavía más largas que llamamos proteínas y que se pliegan sobre sí mismas como si hiciéramos papiroflexia. La función de la proteína dependerá en gran medida de esa forma tridimensional que tome su cadena cuando comience a plegarse.

Visto de este modo es todavía más extraño que cada célula adquiera un aspecto y unas funciones diferentes, a fin de cuentas, su información y su código genéticos (el significado de cada codón) es el mismo. Sin embargo, ya hemos dado una pista de dónde está el truco. Como hemos dicho, las proteínas tienen que estar plegadas de unas formas determinadas para que funcionen, aunque estén formadas por los mismos aminoácidos en el mismo orden. De hecho, cuando se pliegan mal pierden su función o incluso se vuelven perjudiciales e “infecciosas”, como es el caso de los priones, conocidos por ser el origen del famoso mal de las vacas locas (encefalopatía espongiforme bovina).

Pues bien, el ADN no es una proteína, pero también se pliega de determinadas formas. Según cómo doblemos ese collar de cuentas, sus tripletes se leerán mejor o peor, cambiando su expresión, pero sin alterar la información genética. Salvando las distancias podríamos compararlo con la ayuda de Historia de Dos Ciudades, del maestro Charles Dickens.

Epigenética

Me ha resultado especialmente duro pintarrajear las primeras líneas de lo que considero que es uno de los mejores comienzos que se han escrito; pero todo sea por la ciencia. Si te fijas, las letras son las mismas, las palabras significan lo mismo, pero el formato ha hecho que las leas de manera diferente. Subrayar, aumentar el tamaño de letra o resaltar en negrita hacen que un concepto gane importancia, que se exprese más, mientras tanto, tachar una frase evita que la leamos, la bloquea. Pues con la información genética pasa algo similar. Algunas sustancias pueden unirse a nuestro ADN y alterar la forma en la que se pliega, como si cambiáramos el formato de sus letras, haciendo que unas sean más legibles que otras. De este modo, dos células pueden expresar significados verdaderamente distintos, como es el caso de las mutiladas líneas de Dickens.

Este tipo de cambios ocurridos sobre el ADN son epigenéticos, en cuanto a que ocurren a un nivel superior al genético, en el “formato”. Posiblemente hayas escuchado hablar de ello, pero cuidado, porque al ser un concepto tan llamativo se ha especulado salvajemente con el concepto hasta el punto de dar lugar a muchas afirmaciones pseudocientíficas y estudios con conclusiones poco rigurosas. No obstante, la importancia de esta epigenética es sumamente importante, entre otras cosas porque es una de las respuestas a la pregunta que nos hicimos al principio de este artículo.

Aunque todas las células tienen la misma información genética no todas la expresan por igual, porque su ADN se ha modificado epigenéticamente de formas diferentes. A su vez, el motivo de estas diferencias epigenéticas se vuelve mucho más complicado, pero para que te hagas una idea, uno de los motivos es que, durante el desarrollo embrionario, algunas sustancias, como el calcio, se distribuyen de forma desigual por el embrión. Crean un gradiente de zonas más concentradas a menos concentradas ayudando a orientar el desarrollo y la diferenciación de tejidos.

La clave de las neuronas

Pues bien, hace apenas unos días, un equipo del Instituto de Neurociencias del CSIC liderado por el doctor Ángel Barco publicó un artículo donde contaban cómo habían llegado a identificar dos proteínas clave para que las neuronas sean neuronas y no otra cosa. Sin ellas, su forma y su función se pierde. De hecho, estos cambios epigenéticos pasarían a lo largo de las generaciones de neuronas (porque sí, las neuronas se dividen) permitiendo que mantengan sus propiedades en lugar de tener que volver a diferenciarse con cada generación.

Las proteínas en cuestión son p300 y CBP. Cuando en un organismo ya desarrollado solo falta una de las dos no se ve una gran diferencia, ya que la otra parece compensar esta pérdida. Sin embargo, en ausencia de ambas, las neuronas parecían perder las conexiones entre ellas, las prolongaciones que las vuelven tan características (tanto dendritas como axones) se empezaban a retraer y su actividad eléctrica comenzaba a desaparecer. Básicamente, podríamos decir que las neuronas dejaban de ser neuronas, perdían su “identidad” celular.

Lo cierto es que ya se sabía que cuando los genes encargados de producir estas proteínas estaban alterados se producían cambios en el neurodesarrollo, como el síndrome de Rubinstein-Taybi. La verdadera novedad es haber demostrado la reversibilidad en ratones y poder atribuir a ellas que las neuronas mantengan su estructura y función a lo largo de toda su vida y durante la de sus descendientes. Las implicaciones prácticas de este descubrimiento están todavía por determinar, al igual que la posible relación entre el envejecimiento y la pérdida de esta información epigenética, contribuyendo al deterioro neurológico y por lo tanto cognitivo.

En cualquier caso, cada vez entendemos mejor cómo puede ser que nuestro cuerpo sea un ecosistema de células tan complejo como el que tenemos, con bosques de neuronas, ríos de glóbulos rojos y cavernas de hueso, todo ello formado por tejidos inmiscibles, pero hijos de una misma madre.

QUE NO TE LA CUELEN:

• Cuando leas “epigenética” desempolva el espíritu crítico, porque se afirman muchas cosas sin evidencia al respecto, del mismo modo que se le atribuyen muchas reflexiones superficiales y poco rigurosas.
• El artículo del equipo del doctor Ángel Barco no ha descubierto las dos proteínas en cuestión ni su relación con la expresión genética y la diferenciación celular, sino su papel en el mantenimiento de la estructura y funciones de las neuronas y de sus descendientes.

REFERENCIAS (MLA):

• Alberts, Bruce. Molecular Biology Of The Cell. Garland Science, 2008.
• Lipinski, Michal et al. “KAT3-Dependent Acetylation Of Cell Type-Specific Genes Maintains Neuronal Identity In The Adult Mouse Brain”. Nature Communications, vol 11, no. 1, 2020. Springer Science And Business Media LLC, doi:10.1038/s41467-020-16246-0. Accessed 26 May 2020. https://www.nature.com/articles/s41467-020-16246-0