Hace en torno a unos 6 años, el Hospital Virgen del Rocío de Sevilla atendió a un bebé de pocos meses con un amplio espectro de manifestaciones clínicas: episodios de fiebre recurrentes y persistentes, inflamación sostenida a nivel analítico, lesiones cutáneas, insuficiencia renal, infecciones de repetición, manifestaciones digestivas..."Era un cuadro clínico muy grave y multisistémico, potencialmente letal", señala al respecto al doctor Joan Calzada, del equipo de Reumatología Pediátrica e investigador del IRSJD de Sant Joan de Déu, hospital en el que el paciente fue atendido tras mudarse con su familia a Barcelona.

El problema es que, desde un primer momento, los profesionales que trataron al niño observaron que dichas manifestaciones clínicas y la multiplicidad de sintomatología no encajaban con ninguna entidad conocida, con ningún cuadro clínico de las enfermedades ya conocidas, ni siquiera tras progresar en su estudio diagnóstico, de manera que los médicos concluyeron que se encontraban ante algo nuevo, una entidad diferente a las que ya se conocían.

Arranca la investigación

Ya desde el periodo en el que el pacientes se visitaba en el Virgen del Rocío, los profesionales que le trataban decidieron contactar el Instituto de Investigación del Cáncer Infantil Santa Anna de Viena, un centro de investigación básica muy potente a nivel internacional, para investigar acerca de esta patología y, en este contexto, se llevó a cabo un estudio genético que puso de manifiesto algunas mutaciones. "Algunos de estos genes se descartaron como candidatos porque no encajaban teóricamente para que fuesen los responsables del cuadro clínico que presentaba el paciente, ya que están ligados a otras funciones, sin embargo, había algunos, especialmente el gen DOCK11, que si encajaba con el hecho de que pudiera producir este cuadro clínico", explica el doctor Calzada, quien al respecto señala que "no había por entonces ninguna enfermedad descrita en relación a mutaciones en este gen".

Por lo tanto, los investigadores se encontraron con una mutación genética que no estaba descrita en la literatura, que no se podía interpretar y, en este contexto, se optó por llevar a cabo un estudio de segregación intrafamiliar para poder concluir que ese gen, el DOCK11, estaba realmente produciendo una enfermedad en el paciente. La idea era conocer cómo se distribuía este gen dentro de la familia y en el contexto de este estudio se observó que, por la distribución que el mismo tenía en la familia, era posible que se relacionase con la enfermedad y el siguiente paso entonces fue demostrar que esta mutación produce algún efecto sobre el funcionamiento del sistema inmune y de las células, lo cual se confirmó mediante modelos animales.

"La conclusión fue que la mutación en el gen DOCK11 produce una alteración en la proteína que codifica y que esto genera que el esqueleto de la célula no se forme y funcione correctamente", comenta Calzada. "Las células, especialmente los linfocitos que tienen una forma anómala y las secreciones que han de ir haciendo para avanzar, no se forman bien y no saben moverse correctamente y eso es importante no solo para su forma, sino también para que lleguen a los sitios en los que hay una infección o lesión y para que se marchen de ahí cuando se haya curado, por eso es necesario que las células se puedan formar bien", explica al respecto.

Evidencia confirmada

En este contexto, hace ya unos tres años, se llevó a cabo la comunicación de esta nueva enfermedad, pero por entonces los investigadores solo disponían de un paciente y, con el fin de reforzar que se encontraban frente a una nueva entidad, vieron necesario poder disponer de más pacientes no emparentados con la misma mutación y un cuadro clínico similar. Y ahora, unos cuantos años después, los investigadores han podido "publicar la serie de cuatro pacientes no emparentados en los que la mutación DOCK11 produce una enfermedad que hasta ahora no estaba descrita", señala Calzada, quien al respecto indica que "a la vez que nosotros publicamos estos resultados en el mes de junio en el New England Journal of Medicine, otro grupo, con el que no tenemos relación, describió también una cohorte de ocho pacientes con mutación en DOCK11 y un cuadro clínico que se superpone, lo cual confirma que efectivamente estamos delante de una nueva enfermedad".

Este avance, el poder poner nombre a esa enfermedad, el reconocerla como tal, es realmente importante, puesto que permite diagnosticar de una forma precoz y tratar al paciente con la terapia más personaliza posible, mejorando la mortalidad de esta enfermedad, que en el caso de los cuatro pacientes del estudio acabó costando la vida a tres de ellos.

Al respecto, Calzada recuerda que "desde que tienes la sospecha de estar frente a una enfermedad nueva hasta que tienes el diagnóstico pueden pasar años y todos esos años es un tiempo que la enfermedad va haciendo una evolución natural y el paciente va acumulando secuelas y daños, lo que dificulta el tratamiento de la propia enfermedad". "Sin embargo, una vez una enfermedad es conocida, en cuanto tienes la sospecha clínica no se han de invertir años en la investigación básica, sino que se analiza el gen, en este caso el DOCK11, y en un par de semanas tienes el diagnóstico y puedes empezar el tratamiento lo más dirigido posible cuando el paciente se encuentra con un cuadro clínico menos grave porque estaría menos evolucionado", un tratamiento que posiblemente consistiría en un trasplante de médula ósea, de progenitores hematopoyéticos y quizá, más adelante, se podría hacer terapia génica.