“Necesitamos entender por qué unos pacientes sufren metástasis y otros no a pesar de tener tumores similares”

Una de las asignaturas pendientes en el siglo XXI es conseguir curar o cronificar el cáncer metastásico. Actualmente, esta enfermedad es incurable y que lleva a la muerte de aproximadamente el 70-80% de las personas diagnosticadas de cáncer. Sin embargo, la inteligencia artificial y los algoritmos están permitiendo aunar aspectos clínicos y moleculares en la comprensión de cada paciente con un cáncer avanzado y con riesgo de metástasis. Fernando Vidal-Vanaclocha, catedrático de Medicina Molecular y director de investigación del Programa de Medicina Internacional en la Universidad George Washington, asegura que la inteligencia artificial ayudará a anticiparse a la metástasis permitiendo identificar quién la sufrirá y quién no”.

¿Por qué ocurre la metástasis?

Las metástasis son tumores que se desarrollan habitualmente en los ganglios linfáticos, el hígado, los pulmones, el cerebro y los huesos de los pacientes con un cáncer muy agresivo. No son tumores originales de esos órganos, sino el resultado de la implantación de células tumorales que llegan hasta ellos, arrastradas por la circulación linfática o sanguínea, desde otro tumor maligno anterior. Conforme sabemos más, comprendemos lo complicado que es este tema.

El proceso se inicia porque algunas células de nuestros tumores malignos atraviesan las paredes vasculares al invadir su entorno y, a continuación, la circulación sanguínea o linfática las desplaza hasta otros órganos alejados en los que se integran, en vez de morirse en la travesía. Pero todo no depende de las células metastásicas, ya que hay órganos que no las pueden rechazar, e incluso que las adoptan activamente. Con lo cual, a veces algunas de estas células “inmigrantes” empiezan una nueva vida en su lugar de asentamiento, y vuelven a crecer formando tumores en lugares alejados de su tumor primario, que desde 1824 se han denominado con el término griego “metástasis”, que viene de “meta” (más allá) y “stasis” (desarrollo).

Desde que en 1824 se acuña el término “metástasis”, ¿cómo ha avanzado la detección de estas células para evitar que lleguen a producir metástasis?

A pesar del tiempo transcurrido, la metástasis sigue dejando descolocados a patólogos, radiólogos, cirujanos, oncólogos y radioterapeutas. A los dos primeros, porque todavía no pueden distinguir los tumores malignos que formarán metástasis de los que no lo harán. Y a los demás, porque con un diagnóstico que no concreta nada sobre si habrá o no metástasis, sus abordajes terapéuticos con respecto a la enfermedad metastásica llegan demasiado tarde o son inútiles, y algunos de ellos incluso exacerban la enfermedad metastásica. Se quiera o no reconocer, así es como estamos todavía, razón por la cual la principal causa de muerta de casi todos los cánceres más prevalentes sigue siendo la metástasis, con independencia de la edad y el sexo de cada paciente.

¿Qué se ha avanzado en el conocimiento de la enfermedad metastásica?

Me doctoré en 1984 con una investigación sobre cáncer metastásico. Mirando con la perspectiva que me da el haber trabajado más de 40 años en este campo, creo que se avanzado mucho en el conocimiento académico, pero muy poco en el clínico-asistencial. Hemos pasado de un conocimiento anatomo-clínico estructural sobre la metástasis, hasta otro más funcional, centrado en cómo se regula la metástasis y qué factores la determinan a todos los niveles. Sabemos mucho sobre células, moléculas y genes asociados al proceso de metástasis, pero todavía muy poco sobre cómo contribuyen a la enfermedad metastásica en cada paciente. Los investigadores básicos se han esforzado por entender etapas concretas del desarrollo metastásico, y han buscado dianas moleculares, pensando que al bloquear el proceso en etapas intermedias se podría impedir su desarrollo final. El problema es que para llevar a cabo estas investigaciones se han utilizado modelos experimentales que recapitulan muy bien el proceso de metástasis, pero que lo sacan del contexto clínico en el que se regula y desarrolla en cada paciente, y mucho de lo que se ha avanzado es cierto solo en esos modelos, pero no en el paciente.

¿Qué preguntas se siguen haciendo hoy en día los científicos en lo que respecta a la metástasis?

Desgraciadamente, las preguntas son las mismas que hace 40 años. Si, sabemos mucho sobre los mecanismos moleculares del proceso de metástasis. Pero sahora hay que proyectar este conocimiento sobre la realidad clínica, para entender por qué unos pacientes sufren metástasis y otros no a pesar de tener tumores similares; por qué hay metástasis que crecen muy rápido y otras apenas lo hacen aunque sigan ahí; qué determina el que la metástasis se produzca en un órgano y no en otro; por qué hay cánceres que solo desarrollan metástasis cuando las defensas antitumorales de nuestro sistema inmune están desactivadas, mientras que otros las desarrollan a pesar de tener nuestras defensas antitumorales en buen estado, o incluso las desarrollan mejor al activar nuestro sistema inmune; y finalmente qué aspectos de nuestro estilo de vida (dieta, aspectos psicosociales afectivos y profesionales, ejercicio, etc) y enfermedades crónicas que padezcamos influyen sobre la enfermedad metastásica.

¿Qué se necesita para poder responder a todas estas preguntas desde un contexto clínico?

No es fácil. Hacerlo va a requerir cambios en la forma de investigar, de financiar la investigación y de evaluar sus resultados; pero también en el contexto organizativo y operacional para facilitar una investigación centrada en cada paciente con cáncer, y no en ratones con cáncer o en líneas celulares derivadas de un cáncer.

Si queremos realmente avanzar hasta el punto de poder controlar clínicamente la enfermedad metastásica de cada paciente, no hay más remedio que abandonar poco a poco la investigación experimental, para centrarnos cada vez más en la investigación clínica, y esforzarnos por implementar en el ámbito asistencial, nuevos análisis algorítmicos, asistidos por inteligencia artificial, que integren todos los factores prometastásicos y anti-metastásicos que intervienen en cada paciente.

¿Existen ya herramientas efectivas para conocer qué pacientes desarrollarán metástasis?

Desde hace 10 años las tecnologías genómicas y transcriptómicas nos están permitiendo refinar el diagnóstico de la enfermedad metastásica. Por ejemplo, la biopsia líquida a partir de una muestra de sangre periférica permite detectar células tumorales circulantes, mutaciones del DNA tumoral extracelular, y proteínas asociadas a metástasis, que intentan objetivar la enfermedad metastásica oculta en tiempo real y con un procedimiento mínimamente invasivo. En esta línea, hace algunos años descubrimos que el hígado de los pacientes con cáncer de colon expresa genes que no están en el de los individuos sin cáncer, y lo que es más importante, algunos de estos genes solo se expresan en pacientes con metástasis y ayudan a su desarrollo, representando una reacción prometastásica del paciente. Algo parecido ocurre en pulmón, cerebro y hueso, donde también suelen crecer metástasis con la ayuda de cambios funcionales previos en dichos órganos. Por tanto, junto con buscar y bloquear moléculas y genes de células metastásicas, parece que también hay que diagnosticar y tratar condiciones “pro”metastásicas que ya tengamos en algunas partes de nuestro cuerpo, o que nos puedan generar remotamente los cánceres antes de desarrollar sus metástasis.

¿Cómo diagnosticamos si el paciente tiene órganos con cambios prometastásicos?

La Oncología médica de nuestros días utiliza biomarcadores moleculares y genómicos para fenotipar el cáncer de cada paciente antes de decidir su tratamiento. Poco a poco va a ser necesario utilizar biomarcadores moleculares para diagnosticar si el paciente tiene o no órganos con cambios prometastásicos que debamos inhibir para prevenir el desarrollo de metástasis o ser más eficaces en un tratamiento. Es un enfoque más integrador para optimizar el tratamiento de la enfermedad metastásica. De esta forma, junto con diagnosticar y tratar cada cáncer teniendo en cuenta su fenotipo molecular y genómico, se trata ahora de considerar el paciente, y en concreto si presenta o no cambios facilitadores de metástasis en órganos concretos de su cuerpo, pero también, si el cáncer que está desarrollando presenta o no un fenotipo sensible a señales moleculares originada por la reaccción prometastásica de algún órgano del paciente.

Hay muchas oportunidades de mejora en el manejo del cáncer metastásico, y la Oncología tiene mucho por hacer en esta dirección, primero para entender mejor la enfermedad metastásica de cada paciente, y segundo para tratarla de una forma integral, teniendo en cuenta el fenotipo molecular del cáncer, pero también como está regulado en cada paciente por su propia respuesta fisiopatológica —a veces prometastásica— y los factores que la desencadenan.

Con los avances en salud digital que se están dando en los últimos años, ¿cómo prevé que evolucionará próximamente el conocimiento sobre la enfermedad metastásica?

Las tecnologías en salud digital nos están ayudando a poner el diagnóstico molecular y genómico del cáncer en el contexto patogénico y fisiopatológico de la enfermedad metastásica. Es decir, en conocer antes de poder detectar metástasis, cuándo, cómo y dónde se están produciendo, y cómo estamos influyendo internamente a su desarrollo o contención. Este es un tema inaplazable en los tiempos que vivimos porque puede ser la antesala de nuevos enfoques preventivos y terapéuticos que impidan fallecer de metástasis. Se trata de invertir ahora para ahorrar más tarde y, sobre todo, para eliminar el enorme sufrimiento humano que sigue causando la enfermedad metastásica.