Hallan una proteína 'crítica' para la creación del esperma humano

En la etapa inicial del desarrollo de los espermatozoides ocurre algo extraño: el cromosoma X y el cromosoma Y se juntan en un 'paquete apretado' y se separan de los otros 44 cromosomas humanos. Si alguna parte de este proceso falla, las células no pueden madurar y convertirse en espermatozoides. Ahora, investigadores de la Facultad de Ciencias Biológicas de la Universidad de California-Davis han identificado un eslabón crucial en este proceso: una proteína llamada ATF7IP2.

¿Su relevancia? "Podría tratarse de un factor crítico para garantizar la fertilidad masculina", afirma Satoshi Namekawa, catedrático de Microbiología y Genética Molecular, cuyo equipo ha contribuido a los nuevos hallazgos. La importancia de sus resultados, publicados en la revista Genes & Development, es tal que podrían ayudar a comprender las causas de la infertilidad masculina y, en el futuro, quizá desarrollar tratamientos.

En el trabajo recién publicado, los investigadores descubrieron que los ratones macho con el gen ATF7IP2 desactivado son sanos pero infértiles, sin esperma. Sus resultados sugieren que ATF7IP2 desempeña un papel indispensable en el desarrollo de los espermatozoides y es necesario para la fertilidad masculina.

Un momento peligroso para el ADN

El descubrimiento arroja luz sobre un momento crucial en la producción de esperma que es necesario para la salud de nuestra especie, pero también potencialmente peligroso. Las células que dan lugar a los espermatozoides contienen 46 cromosomas: dos copias de los cromosomas del 1 al 22, más una de cada cromosoma sexual, X e Y. Al final, el espermatozoide sólo llevará la mitad de un juego: 23 cromosomas, incluidos X o Y.

Antes de dividirse, los 22 juegos de cromosomas homólogos se emparejan y se intercambian segmentos de ADN entre cada par. Esta recombinación baraja el mazo genético, garantizando que la próxima generación de seres humanos tendrá diversos genes que determinan la resistencia a las enfermedades y muchos otros rasgos.

Pero este proceso llamado recombinación conlleva riesgos. El ADN debe cortarse y volver a unirse docenas de veces sin que se produzca un solo error. Si se emparejan cromosomas equivocados, se realizan cortes erróneos o se vuelven a unir extremos erróneos, el embrión resultante puede no desarrollarse, o la descendencia puede acabar careciendo de genes o con copias extra, desencadenando enfermedades genéticas.

Namekawa y su equipo llevan años estudiando la forma en la que el cuerpo evita que esto ocurra. Ellos y otros han descubierto que una constelación de proteínas llamada respuesta al daño del ADN (DDR) guía el proceso. Cuando una persona se expone a radiaciones, sustancias químicas o cualquier otra cosa que rompa el ADN, la DDR se asegura de que los cabos sueltos resultantes se vuelvan a unir correctamente. La DDR desempeña un papel similar en la recombinación, asegurándose de que los cromosomas sólo se emparejen con sus gemelos y de que los cortes se vuelvan a unir.

Pero, a diferencia de otros pares de cromosomas, X e Y son en realidad diferentes entre sí. Si intercambian partes, esto podría dañar el genoma, afirma Kris Alavattam, antiguo estudiante de doctorado en el laboratorio de Namekawa, ahora en el Centro Oncológico Fred Hutchinson de Seattle. "Cuando X e Y no son capaces de emparejarse, el DDR hace que se junten en su propio compartimento, lejos de los otros cromosomas", dijo.

Y aquí llegamos al kit de la cuestión: esto ocurre cuando una enzima llamada SETDB1 impide la recombinación y silencia los genes del X y del Y en el momento adecuado para evitar que interfieran en el proceso de división de los cromosomas en espermatozoides.

En 2016, Alavattam y Namekawa buscaban un sospechoso capaz de vincular la DDR y la inactivación de los cromosomas X e Y. Podría haber sido cualquiera de los cientos de proteínas, pero Alavattam y Namekawa notaron que una proteína poco conocida, llamada ATF7IP2, era abundante en las células formadoras de espermatozoides sometidas a recombinación, y estaba prácticamente ausente en todos los demás tejidos.

También sabían que la proteína ATF7IP2 a veces se une a la enzima SETDB1. "Sugirió que ATF7IP2 podría regular SETDB1 y reclutarlo a los cromosomas X e Y", dijo Alavattam. Así que realizó experimentos para responder a esta pregunta hasta que se graduó con su doctorado, en 2020.

Una nueva estudiante de posgrado, Jasmine Esparza, se unió entonces al laboratorio de Namekawa y continuó con los experimentos. También colaboró Ryuki Shimada en el laboratorio de Kei-ichiro Ishiguro en la Universidad de Kumamoto, Japón.

• Te puede interesar: El cromosoma sexual masculino hace que los hombres sean más vulnerables al cáncer

Entre todos colaboraron al descubrimiento: sin la proteína ATF7IP2, en las células que normalmente se convertirían en espermatozoides la enzima SETDB1 no modifica los cromosomas X e Y, por lo que estos dos cromosomas no se compactan. En otras palabras: el varón queda infértil.

La misma proteína elimina errores genómicos

Pero, además, descubrieron que ATF7IP2 también desempeña otras funciones en el desarrollo del esperma. Esta proteína regula otra cuya función es silenciar unos parásitos genéticos llamados retroelementos, que están dispersos por todos los cromosomas y que pueden causar errores genómicos.

Los científicos también descubrieron que ATF7IP2 desempeña otra función aparentemente opuesta: activa determinados genes en los 22 pares de cromosomas no sexuales, que son importantes en la recombinación y la clasificación de los cromosomas en los espermatozoides. "Es muy sorprendente" ver que ATF7IP2 tiene funciones tan diversas, afirma Namekawa.

Como el estudio de esta proteína podría revelar algunas causas de la infertilidad masculina, los científicos Namekawa y Esparza ya están estudiando nuevas cuestiones, con la esperanza de averiguar cómo ATF7IP2 activa algunas partes de los otros 44 cromosomas, incluso cuando inactiva X e Y. Para ese trabajo, podría vincularse con otras proteínas además de SETDB1.

"Hemos identificado una vía realmente importante", afirma Namekawa. "Tenemos la intención de seguirla para ver adónde nos lleva".