¿Eliminar las células perjudiciales originadas por la quimio o la radioterapia es la clave en la lucha contra el cáncer?

Si hace unos años un equipo de investigadores del IRB Barcelona apostaba por utilizar células senescentes como potencial vacuna contra el cáncer, ahora una investigación liderada por la UB aboga por eliminarlas para evitar que generen nuevos tumores en el organismo.

Y es que la senescencia celular inducida por oncogenes es un potente mecanismo anti-tumoral. Sin embargo, las células senescentes que permanecen metabólicamente activas y secretan una gran cantidad de factores inflamatorios y, paradójicamente pro-tumorales, podría favorecer la progresión maligna.

El trabajo, publicado en la revista "Cell Death and Differentiation", del grupo "Nature", lo dirige el profesor Joan Montero, de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud de la UB, y tiene como primera autora a la investigadora Clara Alcon.

La investigación se basa en el estudio de células senescentes humanas en un modelo tumoral concreto -el melanoma, que afecta a unas células de la piel conocidas como melanocitos- y, más concretamente, en los melanocitos expuestos a quimioterapia o radiación.

Pero, ¿en qué consisten estas células? Cuando las células se vuelven senescentes, dejan de dividirse, pero no mueren y no siempre se eliminan del organismo. Pueden persistir y acumularse en los tejidos y generar moléculas dañinas. Pues bien, tras tratar un tumor con quimioterapia y radioterapia se pueden originar estas células involucradas en el proceso de envejecimiento que cuando se acumulan pueden poner en riesgo la recuperación de los pacientes.

Así se constató previamente en un estudio publicado en "Cancer Cel" tras descubrir que los macrófagos senescentes en el pulmón que además de persistir promovían el crecimiento del tumor.

Cuando las células senescentes se acumulan, pueden poner en riesgo la recuperación de los pacientes. Ahora, una investigación liderada por la UB describe por primera vez un mecanismo molecular que podría impulsar el diseño de estrategias para eliminar las células senescentes en los pacientes oncológicos.

Las células senescentes pueden originarse por diversos mecanismos, «como, por ejemplo, por la exposición a la quimioterapia y radioterapia para tratar un tumor, así como por la acumulación de daño celular debida al envejecimiento», detalla en un comunicado el profesor de la UB Joan Montero, antiguo miembro del Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC) y del Centro de Investigación Biomédica en Red de Bioingeniería, Biomateriales y Nanomedicina (CIBER-BBN).

«Durante el tratamiento oncológico, aparte de eliminar las células tumorales, las senescentes generadas por la quimioterapia o la radioterapia pueden sobrevivir y regenerar de nuevo el tumor o causar el envejecimiento prematuro de los pacientes», indica el investigador.

Comprender los mecanismos de supervivencia de las células senescentes ayudará a abrir nuevos enfoques terapéuticos en el campo de la lucha contra el cáncer. Para encontrar respuestas, el equipo ha trabajado con múltiples líneas celulares de melanoma, marcadores moleculares y terapias oncológicas para descifrar el papel decisivo de las proteínas de la familia BCL-2 en la supervivencia de las células senescentes.

Esta familia de proteínas es clave en la regulación de la muerte celular y la integran diferentes proteínas con funciones diferentes: pueden promover la muerte celular o inhibirla.

«La mayoría de las terapias oncológicas utilizadas para combatir el cáncer activan el proceso de la apoptosis -un tipo de muerte celular programada-, que está controlada por la familia de las proteínas BCL-2», explica Clara Alcon, del Departamento de Biomedicina de la UB.

«Por eso, su actividad y regulación -prosigue- es decisiva para que las células tumorales respondan o no a una determinada terapia. Cuando un tumor resulta resistente a un tratamiento, la causa puede ser una mayor actividad de proteínas antiapoptóticas de esta familia que bloquean el proceso de muerte celular».

En la metodología de estudio, se ha empleado con éxito la técnica denominada BH3 profiling —desarrollada en el laboratorio del profesor Anthony G. Letai, en el Instituto Oncológico Dana-Farber y la Escuela Médica de Harvard—, que el equipo utiliza para facilitar la medicina de precisión en la lucha contra el cáncer. Como resultado más relevante, encontró cambios de expresión diferenciales que siempre conducían a una adaptación prosupervivencia de las células senescentes mediada por la BCL-xL, una proteína antiapoptótica que impide el proceso de muerte celular.

«Cuando analizamos potenciales estrategias terapéuticas, observamos una actividad senolítica -es decir, capaz de eliminar células senescentes-, al inhibir de forma concreta la proteína BCL-xL a través de los compuestos como la A-1331852, el navitoclax o la estrategia Protac (quimera dirigida a la proteólisis) contra BCL-xL DT2216. En el mecanismo, descubrimos que los niveles de la proteína HRK -una proteína reguladora que inhibe la BCL-xL- se reducía cuando se inducía la senescencia y, como resultado, daba lugar a una mayor disponibilidad de BCL-xL», explican los expertos en el comunicado.

«Así pues, cuando se reducen los niveles de la proteína HRK, la BCL-xL queda libre para activar su función de supervivencia: se une a la proteína proapoptótica BAK y, así, frena el proceso de muerte celular. Además, identificamos una mayor unión de la BCL-xL y la BAK que prevenía la permeabilización mitocondrial y la apoptosis», añaden.

Ahora, el equipo quiere impulsar nuevas investigaciones para comprobar si estos procesos moleculares se replican en otros tipos de tumores como el cáncer de pulmón.

«Queremos evaluar si este mecanismo molecular que ahora describimos también está presente en otros tipos tumorales, y si está mediado por la interacción de las propias proteínas u otras de la familia BCL-2. En paralelo, también está previsto cubrir nuevas investigaciones para analizar el papel de la familia BCL-2 en el proceso de envejecimiento de distintos órganos y tejidos», concluyen Joan Montero y Clara Alcon.