Desarrollan una nueva terapia CAR-T eficaz en modelos preclínicos para tratar tumores con sobreexpresión de HER2

Las terapias CAR-T están funcionado muy bien en tumores de la sangre y, de hecho, ya hay seis CAR-T aprobados que se usan para tratar distintos tipos de tumores hematológicos. Esta terapia consiste en obtener células del sistema inmune del paciente, glóbulos blancos, y modificarlos en el laboratorio para que reconozcan específicamente células tumorales y, a continuación, inyectarlas de nuevo en el paciente para que puedan reconocerlas y matarlas.

El objetivo de esta estrategia es, partiendo de la idea de que nuestra inmunidad es muy efectiva a la hora de defendernos frente enfermedades infecciosas, convertir al sistema inmune, que además puede alcanzar cualquier parte del organismo y por lo tanto tiene capacidad para ir a cualquier metástasis, en una herramienta contra los tumores.

Sin embargo, en lo que se refiere al abordaje y majeo de los tumores sólidos, las terapias CAR-T no han resultado tan exitosas como en los hematológicos. Es por ello que en los últimos años se han puesto en marcha una serie de investigaciones para tratar de hallar una terapia de estas características que resulte efectiva en tumores sólidos y, en este sentido, los grupos de investigación han basado sus expectativas de éxito en una de las grandes ventajas que ofrecen los CAR-T y es que en estos glóbulos blancos modificados en el laboratorio es posible poner más de una terapia, pudiéndolos así considerar como transportadores de diversas terapias.

Combinación de terapias

Esa es precisamente la clave del éxito de un estudio en modelos preclínicos de tumores HER2 de una nueva terapia con células CAR-T desarrollada por el Grupo de Factores de Crecimiento del Vall d'Hebron Instituto de Oncología (VHIO) y el Hospital del Mar Research Institute. "Los resultados han sido bastante sorprendentes en modelos experimentales de laboratorio, en los que se ha llegado a curar la mayoría de tumores y con respuestas que han durado años en el laboratorio", constata el doctor Joaquin Arribas, profesor ICREA, jefe del Grupo de Factores de Crecimiento del VHIO, director del Instituto de Investigación del Hospital del Mar y autor sénior de este estudio, quien sobre este trabajo indica que, la clave ha sido "complementar un CAR-T similar al que funciona en enfermedad hematológica, que pese a no resultar efectivo en tumores HER2, al añadirle otra terapia, funciona muy bien".

El éxito de esta estrategia radicaba, entre otras cosas, en hallar alguna particularidad de las células tumorales que no tengan las normales para poder dirigir a los linfocitos, algo que no siempre es fácil ya que, al proceder del propio organismo, las tumorales no son tan distintas a las normales. En cualquier caso, hace ya algún tiempo los investigadores identificaron esa característica específica de las células tumorales como es la expresión de una proteína que se denomina p95HER2, que solo se expresa en células del tumor.

A partir de este hallazgo, el equipo liderado por Arribas desarrolló "un CAR-T que dirige a los linfocitos contra las células que expresan esta proteína, que por definición, son tumorales y éste sería muy similar a un CAR-T en tumores hematológicos", sin embargo esta estrategia no fue suficiente ya que ofrecía respuestas antitumorales buenas, pero sin curación. A partir de ahí, los investigadores se basaron en "el concepto de que los CAR-T son plataformas que puedes complementar" para "hacer que, además del CAR-T, estos linfocitos secreten otro fármaco, un anticuerpo biespecífico, que es otra terapia antitumoral y éste solo se une a células con niveles muy elevados de HER2, que, por definición, son también células tumorales".

Además, como indica Arribas, "hay muchos ensayos que demuestran que estos linfocitos, que hemos preparado para perseguir y matar solo a las células con p95HER2 y niveles muy elevados de HER2, no hacen nada a las células normales, lo cual es muy destacado porque HER2, que es un componente celular, también se expresa en células sanas, pero en este caso en niveles normales".

Hacia la práctica clínica

Este ensayo preclínico desarrollado en laboratorio por el equipo liderado por Arribas con estas "dos terapias que atacan desde dos frentes distintos al tumor sin afectar a las células sanas" ha cosechado tan buenos resultados que a principios del año que viene se pondrá en marcha un ensayo en fase I para validar la eficacia y seguridad de esta estrategia, que financiarán dos agencias públicas como son el Instituto de Salud Carlos III y la Asociación Española contra el Cáncer.

"Por ahora hemos conseguido curaciones totales en modelos experimentales, veremos si ahora también obtenemos buenos resultados en la clínica", comenta al respecto el doctor, quien además, sobre el ensayo preclínico, señala que "ha puesto de manifiesto que, además de curar, esta terapia también ha protegido a los ratones que hemos usado como modelos". "Incluso si les inyectamos adrede células tumorales, los linfocitos que tienen, los glóbulos blancos CAR-T que hemos modificado, son capaces de matar a estas células", aclara Arribas y comenta que "esa es una de las características fundamentales del sistema inmune,

Si finalmente esta terapia pudiera llevarse a la práctica clínica, estaría indicada para el tratamiento de todos aquellos tumores que tienen la sobreexpresión de HER2 y la expresión de p95HER2, los cuales son cerca de un 4% de todos los tumores, aunque en el caso concreto del cáncer de mama y gástrico, los casos que podrían beneficiarse de esta terapia asciende al 15-20%.