Dan un paso más hacia la eterna juventud gracias al rejuvenecimiento celular

La edad puede ser sólo un número, pero es un número que suele estar asociado a efectos secundarios no deseados, desde problemas óseos y musculares hasta un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares. De hecho, a medida que envejecemos no solo cambia nuestro aspecto y salud, sino que además cada célula del organismo lleva un reloj molecular que registra el paso del tiempo. Pero ese temido reloj puede retardarse, tal y como demuestra una investigación realizada en ratones y que ha logrado revertir el proceso de envejecimiento restableciendo parcialmente sus células a estados más juveniles, tal y como se publica en la prestigiosa revista científica «Nature Aging».

En concreto, el equipo del científico español Juan Carlos Izpisúa, catedrático de Biología del Desarrollo de la UCAM y profesor del Laboratorio de Expresión Génica del Instituto Salk en California (Estados Unidos), en colaboración con Genetech, Altos Labs, Fundación Dr. Pedro Guillén y la Universidad Católica de Murcia, han demostrado que pueden revertir de manera segura y efectiva el proceso de envejecimiento en ratones ancianos y de mediana edad al revertir parcialmente sus células a estados más juveniles.

«Estamos eufóricos de poder utilizar este enfoque a lo largo de la vida para retrasar el envejecimiento en animales normales. La técnica es segura y efectiva en ratones», asegura Juan Carlos Izpisúa Belmonte, autor de correspondencia del artículo científico y profesor del Laboratorio de Expresión Génica del Salk. «Además de abordar las enfermedades relacionadas con la edad, este enfoque puede proporcionar a la comunidad biomédica una nueva herramienta para restaurar la salud de los tejidos y del organismo al mejorar la función celular y la resistencia que se pierde ante determinadas situaciones de enfermedad como son por ejemplo las enfermedades neurodegenerativas», insiste el investigador.

Las células aisladas de personas o animales mayores tienen diferentes patrones de sustancias químicas a lo largo de su ADN, llamados marcadores epigenéticos, en comparación con personas o animales más jóvenes. Los científicos saben que añadiendo a las células una mezcla de cuatro moléculas (Oct4, Sox-2, Kfl4 y cMyc), conocidas como factores de reprogramación o factores de Yamanaka, se pueden restablecer estas marcas epigenéticas asociadas con la edad, a sus patrones originales. Aplicando esta técnica es como los investigadores son capaces de convertir las células adultas, en términos de desarrollo, en células madre embrionarias.

En 2016, el laboratorio del doctor Izpisúa Belmonte, en una investigación en la que también participó la Universidad Católica de Murcia y la Fundación Dr. Pedro Guillén, demostró por primera vez que se podían utilizar los factores de Yamanaka de una forma segura para contrarrestar los signos del envejecimiento y aumentar la esperanza de vida, en ratones con una 2 enfermedad de envejecimiento prematuro. Como apunta el doctor Pedro Guillén: «Este trabajo representa la clave que nos abrió la puerta para continuar con las investigaciones, pues nos mostró cómo debíamos aplicar la técnica de reprogramación celular in vivo, es decir, en animales, de forma segura». En efecto, más recientemente, el equipo investigador descubrió que, incluso en ratones jóvenes, los factores de Yamanaka son capaces de acelerar la reparación celular.

Tras estas observaciones, otros investigadores en diversas partes del mundo han utilizado un enfoque similar para mejorar la función de otros tejidos como el corazón, el cerebro y el nervio óptico. En el nuevo estudio, los autores probaron distintas variaciones de la técnica de rejuvenecimiento celular en animales sanos a medida que iban envejeciendo. Un grupo de ratones recibió dosis regulares de los factores de Yamanaka desde que tenían 15 meses hasta los 22 meses, lo que aproximadamente equivale desde los 50 años hasta los 70 años en términos de edad humana. Otro grupo se trató desde los 12 los 22 meses (aproximadamente desde los 35 hasta los 70 años en términos de edad humana. Un tercer grupo se trató sólo durante un mes a la edad de 25 meses, lo que equivale a una edad humana de 80 años. «Queríamos demostrar que utilizar este enfoque durante un periodo más largo de tiempo es seguro», dice Pradeep Reddy, científico del Salk Institute y coautor del artículo.

«De hecho, no vimos ningún efecto negativo en la salud, comportamiento o parámetros corporales como puede ser el peso de estos ratones». En comparación con los animales de control, no hubo alteraciones en las células sanguíneas ni cambios neurológicos en los ratones que habían recibido los factores de Yamanaka. Además, el equipo no encontró tumores en ninguno de los grupos de animales. Cuando los investigadores observaron los signos normales de envejecimiento en los animales que se habían sometido al tratamiento descubrieron que en muchos aspectos los ratones se parecían a animales más jóvenes. Tanto en órgano como, por ejemplo, los riñones o la piel, la epigenética de los animales tratados se parecía más a los patrones epigenéticos observados en animales más jóvenes. Cuando se lesionaron, las células de la piel de los animales tratados tenían una mayor capacidad para proliferar y era menos probable que formaran cicatrices permanentes.

Por el contrario, los animales más viejos generalmente muestran menos de células de la piel y más cicatrices. Además, las moléculas metabólicas presentes en la sangre de los animales tratados no mostraron cambios relacionados con la edad. Este rejuvenecimiento se observó en los animales tratados con los factores de Yamanaka durante 7 o 10 meses pero no en los animales tratados durante un mes. Además, cuando los animales tratados se analizaron a la mitad de su tratamiento se comprobó que los efectos aún no eran tan evidentes. Esto sugiere que el tratamiento no detiene simplemente el envejecimiento, sino que parece que los revierte activamente. De todos modos, los investigadores apuntan a que se necesita profundizar en las investigaciones para diferenciar entre las dos posibilidades.

Futuro prometedor

«Al final, lo que queremos es devolver la resiliencia y la función a las células más ancianas para que sean más resistentes al estrés, las lesiones y las enfermedades», confirma Reddy. Por su parte, otra autora del trabajo, Estrella Nuñez, comenta que «este estudio demuestra que, al menos en ratones, hay un camino para lograrlo». El equipo ahora está planeando futuras investigaciones para analizar cómo las moléculas y los genes específicos se van modificando a largo plazo mediante el tratamiento con los factores de Yamanaka. También se están desarrollando nuevas formas de administración.

En sentido como apunta el Dr. Pedro Guillén «esta investigación abre la puerta a paliar los efectos del envejecimiento en el ser humano y poder prevenir la aparición numerosas enfermedades asociadas con la edad». En distintas reuniones, los investigadores han señalado cuál es la hoja de ruta que hay que seguir para conseguir un tratamiento en humanos. En primer lugar, el modo de administración de los factores de Yamanaka, bien en forma de RNA liberados en las células por medio de nanopartículas, como se hace hoy en día para la administración de vacunas o mediante moléculas que se puedan administrar por vía oral, en forma de comprimidos. El siguiente paso sería realizar ensayos clínicos para estudiar la dosis eficaz y segura del fármaco. Uno de los requisitos fundamentales para que un fármaco basado en la administración de factores de Yamanaka pueda ser administrado en seres humanos es que no se produzcan teratomas (un tipo de cáncer de origen embrionario) o tumores. Precisamente, este estudio demuestra que los animales tratados no sufrieron estos efectos adversos e incluso no enfermaron, y lo mismo se esperaría que sucediera en el ser humano. Finalmente, los autores comentan: «Aunque todavía nos queda un arduo camino que andar para poder aplicar en humanos los conocimientos surgidos de estas investigaciones, el futuro que se nos presenta es esperanzador».