Del mismo modo que llevamos décadas intentando desarrollar nuevos antibióticos, la lucha contra ciertas enfermedades intratables, para las que conocemos sus debilidades, requiere tiempo. Uno que identifique no solo sus posibles dianas, también los compuestos que actúen en ellas. Ahora, un equipo de la Escuela Politécnica Federal de Suiza (EPFL) ha dado con posibles fármacos. Una generación de medicamentos con enormes posibilidades.

Las moléculas pequeñas utilizadas tradicionalmente en tratamientos orales a menudo tienen dificultades para unirse a ciertas proteínas. Por lo general, los productos biológicos más grandes que pueden atacar estas proteínas exigen una inyección, lo que limita la comodidad y accesibilidad del paciente.

En un nuevo estudio publicado en Nature Chemical Biology, científicos del laboratorio de Christian Heinis han logrado un hito importante en el desarrollo de fármacos. Su investigación abre la puerta a una nueva clase de fármacos disponibles por vía oral, que aborda un desafío de larga data en la industria farmacéutica.

"Hay muchas enfermedades para las que se identificaron objetivos, pero no se pudieron desarrollar fármacos que se unieran a ellos y los alcanzaran – explica Heinis -. La mayoría de ellos son tipos de cáncer, y muchos de los objetivos de estos cánceres son interacciones proteína-proteína que son importantes para el crecimiento del tumor, pero que no pueden inhibirse".

El estudio se centró en los péptidos cíclicos, moléculas versátiles conocidas por su alta afinidad y especificidad para unirse a objetivos de enfermedades desafiantes. Al mismo tiempo, el desarrollo de péptidos cíclicos como fármacos orales ha resultado difícil porque se digieren rápidamente o se absorben mal en el tracto gastrointestinal.

"Los péptidos cíclicos son de gran interés para el desarrollo de fármacos, ya que estas moléculas pueden unirse a objetivos difíciles para los cuales ha sido un desafío generar fármacos utilizando métodos establecidos - añade Heinis -. Pero los péptidos cíclicos normalmente no pueden administrarse por vía oral, lo que limita enormemente su aplicación".

El equipo de Heinis se centró en la enzima trombina, que es un objetivo crítico debido a que es clave en la prevención tratamiento de trastornos trombóticos como accidentes cerebrovasculares y ataques cardíacos. Para generar péptidos cíclicos que puedan apuntar a la trombina y que sean suficientemente estables, los científicos desarrollaron una estrategia de síntesis combinatoria de dos pasos para sintetizar una amplia biblioteca de péptidos cíclicos, que mejoran su estabilidad metabólica cuando se toman por vía oral.

"Hemos logrado generar péptidos cíclicos que se unen al objetivo de una enfermedad de nuestra elección y que también pueden administrarse por vía oral – afirma Heinis -. Para ello, hemos desarrollado un nuevo método en el que miles de pequeños péptidos cíclicos con secuencias aleatorias se sintetizan químicamente a nanoescala y se examinan en un proceso de alto rendimiento".

El proceso del nuevo método consta de dos pasos y se lleva a cabo en el mismo recipiente reactivo, una característica que los químicos denominan "un recipiente". El primer paso es sintetizar péptidos lineales, que luego se someten a un proceso químico para formar una estructura similar a un anillo; en términos técnicos, se “ciclan”.

En la segunda fase, los péptidos ciclados se someten a un proceso que les suma ácidos carboxílicos, diversificando aún más su estructura molecular. La técnica elimina la necesidad de pasos de purificación intermedios, lo que permite el desarrollo de miles de péptidos para identificar candidatos con alta afinidad por objetivos de enfermedades específicas, en este caso, la trombina.

Utilizando esta técnica, el equipo de Heinis pudo generar una biblioteca completa de 8.448 péptidos cíclicos con una masa molecular promedio de aproximadamente 650 Daltons (Da), solo ligeramente por encima del límite máximo de 500 Da recomendado para vía oral.

Cuando se probaron en ratas, los péptidos mostraron una biodisponibilidad oral de hasta el 18%, lo que significa que cuando el fármaco péptido cíclico se toma por vía oral, el 18% ingresa con éxito al torrente sanguíneo y tiene un efecto terapéutico. Teniendo en cuenta que los péptidos cíclicos administrados por vía oral generalmente muestran una biodisponibilidad inferior al 2%, aumentar ese número al 18% es un avance sustancial para los medicamentos de la categoría de productos biológicos, que incluye los péptidos.

Al permitir la disponibilidad oral de péptidos cíclicos, el equipo ha abierto posibilidades para tratar una variedad de enfermedades que han sido difíciles de abordar con medicamentos orales convencionales. La versatilidad del método significa que puede adaptarse para apuntar a una amplia gama de proteínas, lo que podría conducir a avances en áreas donde las necesidades médicas actualmente no están cubiertas.

"Para aplicar el método a objetivos de enfermedades más desafiantes, como las interacciones proteína-proteína, probablemente será necesario sintetizar y estudiar bibliotecas más grandes – concluye el coautor Manuel Merz -. Al automatizar pasos adicionales de los métodos, parece que las bibliotecas con más de un millón de moléculas están al alcance de la mano".

En el siguiente paso de este proyecto, los científicos se centrarán en varios objetivos de interacción proteína-proteína intracelular para los que ha sido difícil desarrollar inhibidores basados en moléculas pequeñas clásicas.